Este artículo revisa el conocimiento actual sobre la quinasa ciliar NEK8, su regulación, potenciales sustratos y funciones, así como las consecuencias patológicas de sus variantes.

 

- NEK8 es una quinasa de la familia NIMA que se localiza en los cilios y es crucial para la determinación del eje izquierda-derecha y el desarrollo de diferentes órganos como el riñón, el hígado o el corazón. 

- Variantes del gen NEK8[JRA1]  están asociadas con la aparición de nefronoptisis y otras patologías del desarrollo. 

- Las nefronoptisis (NPHP) son un grupo de patologías autosómicas recesivas relacionadas con el funcionamiento de los cilios de la célula (ciliopatías) que causa daño progresivo a las nefronas, resultando en enfermedad renal crónica. Son la causa más frecuente de insuficiencia renal en los primeros 30 años de vida, presentándose frecuentemente en forma sindrómica involucrando a diferentes órganos. 

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La familia de quinasas NIMA en humanos

- Los humanos tienen 11 quinasas de la familia NIMA, denominadas NEK1 a NEK11.

- NEK8 y NEK9 contienen un dominio regulador RCC1, que posiblemente actúa como módulo de interacción proteica.

- Las quinasas NIMA regulan diferentes aspectos del ciclo de división celular, especialmente en las fases G2 y M, y diferentes miembros de la familia en humanos parecen tener funciones relacionadas con la respuesta al daño al DNA o la regulación del cilio celular.

 

Funciones de las quinasas NEK en los cilios

- Mutaciones en NEK1 pueden causar síndromes ciliopáticos, como el síndrome de polidactilia de costillas cortas tipo Majewski. Se localiza en la base del cilio (cuerpo basal).

- NEK7 y NEK9 también parecen estar implicadas en la regulación de los cilios, aunque su localización en células ciliadas no ha sido confirmada.

- NEK2 se localiza en el cuerpo basal y participa en la resorción de los cilios.

- NEK10, aunque no es una quinasa ciliar, es esencial para la correcta composición y movimiento de cilios móviles en las vías respiratorias.

 

Funciones y regulación de NEK8

- Diferentes datos sugieren que NEK8 (también conocida como NPHP9) tiene un papel central en la señalización ciliar.

- NEK8 es una quinasa de 75 kDa que se localiza en la región proximal de los cilios.

- La proteína se expresa en la mayoría de los tejidos, lo que indica su importancia en el desarrollo de múltiples órganos.

- NEK8 se localiza en el compartimento de inversina (INV), que incluye proteínas como inversina, NPHP3 y ANKS6, a través de la interacción de su dominio RCC1 con inversina. Consecuentemente la eliminación de inversina resulta en la pérdida de localización de NEK8 en los cilios.

- NEK8 puede fosforilar su propio dominio RCC1, lo que influye en su localización en los cilios.

- Su actividad está regulada por la proteína ANKS6, que también es sustrato de NEK8.

- Se desconoce si existen otros sustratos de NEK8 que expliquen su importancia (y la de sus socios en el complejo INV) durante el desarrollo, cuando parece regular la morfología celular y la estructura epitelial.

 

Variantes patogénicas de NEK8 en humanos

- El gen NEK8 fue descubierto como resultado de una mutación en ratones (Gly448Val, jck) asociada con enfermedad poliquística renal (PKD) en ratones.

- En 2008 se identificaron las primeras variantes patogénicas de NEK8 en humanos asociadas con la nefronoptisis, específicamente un nuevo subtipo infantil (NPHP9, OMIM #613824). El gen NEK8, también conocido como NPHP9, es el noveno gen asociado con la nefronoptisis.

- Algunas variantes patogénicas de NEK8 pueden causar patologías muy severas, como la displasia renal-hepática-pancreática 2 (RHPD2, OMIM #615415), que resulta en la muerte fetal.

- Además recientemente se ha descrito una forma autosómica dominante de enfermedad renal poliquística (PKD8, OMIM #620903) asociada a variantes en el dominio quinasa de NEK8.

 

- La comprensión de la regulación y función de NEK8 ayudará a comprender mejor los efectos de las variantes de NEK8 en pacientes y podría mejorar las decisiones clínicas y el diseño de tratamientos personalizados. 

- El trabajo sobre NEK8 es apoyado por la Asociación Española de Ayuda a Enfermos con Alteraciones en el Gen NEK8.

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